Comentario sobre el artículo “Diet and temperature interactively impact brown adipose tissue gene regulation controlled by DNA methylation.” Hagemann T, Hoffmann A, Rohde-Zimmermann K, Broghammer H, Massier L, Kovacs P, Stumvoll M, Blüher M, Heiker JT, Weiner J. Molecular Metabolism 104:102315, 2026. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2025.102315
Cuando hablamos de grasa corporal, solemos pensar en un tejido dedicado al almacenamiento de energía. Esta función corresponde principalmente a la grasa blanca, o tejido adiposo blanco, que es la más abundante en el organismo. Sin embargo, existe otro tipo de tejido adiposo, la grasa parda, cuya función es muy distinta: los adipocitos pardos consumen energía para producir calor. Esta propiedad ha despertado gran interés en el estudio de la obesidad y del metabolismo. La posibilidad de estimular la actividad de los adipocitos pardos para aumentar el gasto energético ha llevado a considerar a dicho tejido como un posible blanco de futuras estrategias terapéuticas contra la obesidad y otras alteraciones metabólicas.
El estudio de Hagemann y colaboradores parte de una pregunta central: si los adipocitos pardos responden al frío activando la producción de calor, ¿esa respuesta es igual en un organismo delgado o de peso corporal normal que en uno con obesidad? Los resultados indican que no. En ratones con obesidad inducida por dieta, la grasa parda todavía responde al frío, pero lo hace de manera menos intensa y con señales de estrés metabólico. El trabajo también muestra que esta respuesta alterada se asocia con cambios en la metilación del ADN, un mecanismo epigenético que no modifica la secuencia genética, pero sí puede influir en la forma en que los genes se regulan y se expresan.
El tejido adiposo pardo como productor de calor
Los adipocitos pardos se caracterizan por su abundancia de mitocondrias, las estructuras celulares encargadas de transformar los nutrientes en energía. En la mayoría de los tejidos, esa energía se conserva en una forma utilizable por la célula. En los adipocitos pardos, en cambio, la proteína UCP1 permite que una parte importante de esa energía se libere como calor. Esta propiedad explica su papel durante la exposición al frío. Cuando baja la temperatura ambiental, el tejido adiposo pardo activa genes relacionados con la termogénesis, o sea la liberación de calor, aumenta el uso de lípidos y otros combustibles, y contribuye a mantener la temperatura corporal. Su actividad, sin embargo, no depende únicamente del frío. También está influida por la dieta, las señales del sistema nervioso, las hormonas y el estado metabólico general del organismo. Por ello, más que actuar como un simple interruptor térmico, este tejido funciona como un sistema adaptable que integra distintas señales fisiológicas.
Una parte de esa capacidad de adaptación puede depender de mecanismos epigenéticos. La epigenética no modifica la secuencia del ADN, pero sí influye en la manera en que los genes se regulan. Entre estos mecanismos, la metilación del ADN es uno de los más estudiados: consiste en marcas químicas que pueden modificar la disponibilidad o la actividad regulatoria de ciertos genes. Estudios previos han relacionado la metilación del ADN con genes importantes para la identidad y la función termogénica, es decir la disipación de energía como calor, de los adipocitos pardos, entre ellos Ucp1, Prdm16 y Ppargc1a. A partir de este antecedente, Hagemann y colaboradores analizaron si la combinación de frío y obesidad modifica, al mismo tiempo, la expresión génica y los patrones de metilación del ADN en el tejido adiposo pardo.
Cómo se hizo el estudio
Los investigadores trabajaron con grupos de ratones machos divididos según dos variables: dieta y temperatura ambiental. Un grupo recibió dieta estándar y se mantuvo delgado, o sea con un peso corporal normal; otro fue alimentado con una dieta alta en grasa hasta desarrollar obesidad inducida por dieta. Posteriormente, ambos grupos fueron expuestos durante siete días a una de dos condiciones: 30 °C, considerada termoneutral para el ratón, o 8 °C, una temperatura suficientemente baja para activar la termogénesis.
Al final del experimento, los autores analizaron el tejido adiposo pardo desde dos niveles complementarios. Por un lado, midieron la expresión de genes mediante secuenciación de ARN, lo que permite identificar genes con diversos niveles de actividad. Por otro, evaluaron la metilación del ADN mediante secuenciación por bisulfito de representación reducida, una técnica que detecta marcas de metilación en regiones seleccionadas del genoma. Este diseño permitió comparar la respuesta al frío en animales delgados y obesos, y determinar si la obesidad modifica la manera en que el tejido adiposo pardo se adapta a una baja temperatura ambiental.
Los resultados fisiológicos mostraron diferencias claras. Antes de la exposición al frío, los ratones obesos pesaban alrededor de 48.2 g, frente a 28.3 g en los delgados. Durante la semana a 8 °C, los animales delgados mantuvieron su peso corporal, mientras que los obesos perdieron cerca del 10%. Además, aunque ambos grupos presentaron una caída inicial de la temperatura corporal, esta fue más marcada en los obesos. Al término de los siete días, los ratones delgados habían recuperado su temperatura, mientras que los obesos permanecían aproximadamente 1 °C por debajo de su valor inicial. Estos datos indican que la mayor masa corporal no protegió mejor a los animales obesos frente al frío. Por el contrario, su adaptación térmica fue menos eficiente. El tejido adiposo pardo conservó capacidad de respuesta, pero la respuesta termogénica global fue menor.
El frío cambia miles de genes
La exposición al frío modificó de manera amplia la expresión génica en el tejido adiposo pardo. En los ratones delgados cambió la expresión de 7,089 genes, mientras que en los obesos cambió la de 5,249. Esto indica que el frío induce una reorganización molecular extensa, aunque menos intensa en la obesidad. Una parte importante de esta respuesta fue compartida por ambos grupos: 3,786 genes se regularon en la misma dirección. Por lo tanto, la obesidad no elimina el programa básico de respuesta al frío. El tejido adiposo pardo conserva la capacidad de detectar la baja temperatura y activar genes relacionados con la termogénesis. Sin embargo, los autores identificaron 1,364 genes cuya respuesta al frío dependió del estado metabólico del animal. Muchos de los genes más afectados mostraron menor expresión en los ratones obesos, lo que sugiere una activación incompleta del programa termogénico.
Entre los genes reducidos en el tejido adiposo pardo de los ratones obesos estuvieron Hk2, relacionado con el metabolismo de la glucosa, y Gpd1, vinculado con el metabolismo de lípidos. Ucp1, esencial para la producción de calor, siguió siendo inducido por el frío, pero con menor intensidad que en los animales delgados. En conjunto, estos resultados muestran que la obesidad no apaga la respuesta del tejido adiposo pardo al frío, pero sí la debilita y la vuelve menos eficiente.
La metilación del ADN: otra capa de regulación
Uno de los aportes centrales del estudio fue integrar la expresión génica con la metilación del ADN. Los autores identificaron genes que cambiaban en ambos niveles: su actividad aumentaba o disminuía, y al mismo tiempo se modificaba su patrón de metilación. A estos genes los llamaron DMEGs, por sus siglas en inglés: genes diferencialmente metilados y expresados.
En ratones delgados expuestos al frío se identificaron 1,524 DMEGs, equivalentes al 21.5% de los genes cuya expresión cambió. En ratones obesos se encontraron 1,001 DMEGs, cerca del 19% del total. Estos datos indican que la metilación del ADN participa de manera importante en la respuesta del tejido adiposo pardo al frío, aunque con diferencias según el estado metabólico. En los animales delgados, los cambios de metilación aparecieron tanto en promotores, regiones que ayudan a controlar la actividad de los genes, como en los cuerpos génicos. En los obesos, en cambio, se concentraron más dentro de los cuerpos génicos. Esto sugiere que la obesidad modifica la arquitectura regulatoria de la respuesta al frío.
La idea principal es que la metilación del ADN no actúa solo como un interruptor de encendido o apagado. Funciona como una capa regulatoria que puede influir en la intensidad, el contexto y la forma en que se expresan los genes. En este estudio, la obesidad parece alterar esa capa de regulación en el tejido adiposo pardo.
El tejido adiposo pardo obeso muestra señales de estrés
El análisis de vías biológicas mostró que, en los ratones obesos, los genes asociados con cambios de metilación se relacionaron con disfunción mitocondrial, alteraciones del metabolismo de lípidos, señalización neuroendocrina y respuestas al estrés. También se activaron vías vinculadas con diabetes tipo 2 durante la exposición al frío, un cambio que no se observó en los ratones delgados. Estos resultados indican que el tejido adiposo pardo de los animales obesos no solo responde con menor intensidad. También lo hace en un contexto molecular alterado, marcado por estrés metabólico y posible deterioro de la función mitocondrial.
La diferencia es importante: el tejido conserva la capacidad de reconocer el frío y activar parte del programa termogénico, pero esa respuesta ocurre de manera comprometida. No se trata de una simple disminución cuantitativa, sino de una adaptación cualitativamente distinta.
Además, los autores encontraron cambios en genes que forman parte de la propia maquinaria de metilación del ADN, como Tet2, Dnmt3a, Dnmt1, Tet3, Mettl4, Apobec1 y Apobec3b. Esto sugiere que el frío no solo modifica marcas epigenéticas en genes individuales, sino también algunos de los mecanismos que establecen, mantienen o remodelan esas marcas.
Experimentos en células apoyan el papel de la metilación
Para evaluar si la metilación del ADN influye en genes del tejido adiposo pardo, los autores realizaron experimentos en adipocitos pardos cultivados. Usaron 2 substancias que modifican de manera diferente la metilación de ADN: la 5′-aza-2′-desoxicitidina, que favorece la desmetilación del ADN, y la S-adenosilmetionina, un donador de grupos metilo que puede aumentar la metilación. Los cambios observados en genes termogénicos seleccionados apoyaron la relación entre metilación y expresión génica. Sin embargo, estos experimentos no demuestran que cada cambio de metilación observado en los ratones sea la causa directa de los cambios en expresión. El estudio muestra una asociación funcionalmente relevante, pero no un mapa causal completo.
Por qué importa este estudio
Este trabajo ayuda a entender con más precisión el posible papel del tejido adiposo pardo en la obesidad. La idea de activar este tejido para aumentar el gasto energético es atractiva, pero los resultados muestran que la respuesta no depende solo del estímulo frío o termogénico. También depende del estado metabólico del organismo. En la obesidad, el tejido adiposo pardo conserva capacidad de respuesta, pero esta es más débil y está reorganizada. Por ello, futuras estrategias terapéuticas quizá no deban limitarse a estimular la termogénesis, sino también considerar cómo restaurar una respuesta metabólica más eficiente. El estudio subraya además una idea general: el ambiente, la dieta, la función mitocondrial y la regulación génica actúan de manera integrada. El tejido adiposo pardo responde al frío, pero lo hace condicionado por la historia metabólica del animal.
Una interpretación cuidadosa
Los resultados deben interpretarse con prudencia. El estudio se realizó en ratones, por lo que no puede trasladarse de manera directa a seres humanos. La exposición al frío, la biología del tejido adiposo pardo y la presencia de adipocitos beige, otro tipo de tejido adiposo relacionado a la termogénesis, difieren entre ambas especies. Además, el trabajo se hizo solo en ratones machos, por lo que no permite evaluar posibles diferencias entre sexos. También hubo una diferencia de edad entre los grupos delgados y obesos, limitación que los autores reconocen y discuten.
Otro punto importante es que los cambios de metilación y de expresión génica se analizaron principalmente como asociaciones. Una marca de metilación puede participar en la regulación de un gen, pero también puede ser consecuencia de su actividad o formar parte de un proceso más amplio que incluye otros mecanismos regulatorios.
Aun así, el estudio es valioso porque integra fisiología, expresión génica, metilación del ADN, análisis de vías biológicas y experimentos celulares. En conjunto, muestra que la adaptación del tejido adiposo pardo al frío no depende solo de activar genes termogénicos. Es un proceso coordinado de remodelación, y la obesidad modifica la manera en que ocurre.
Comentario final
Hagemann y colaboradores muestran que el tejido adiposo pardo no es una simple fuente de calor que se enciende ante el frío. Es un tejido adaptable, cuya respuesta depende del estado metabólico del organismo. En la obesidad, el programa termogénico sigue presente, pero se vuelve menos intenso, se reorganiza y aparece acompañado de señales de estrés. Para el lector general, el mensaje es claro: el metabolismo no se reduce a almacenar o quemar calorías. También depende de cómo los tejidos interpretan las señales del ambiente. El tejido adiposo pardo puede responder al frío, pero en la obesidad esa respuesta queda condicionada por una historia metabólica distinta.
Lecturas sugeridas:
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- Chouchani ET, Kazak L, Spiegelman BM. New advances in adaptive thermogenesis: UCP1 and beyond. Cell Metabolism. 2019;29:27–37. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.11.002
- Kajimura S. The epigenetic regulation of adipose tissue plasticity. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2021;118:e2102944118. https://doi.org/10.1073/pnas.2102944118
- Rosenbaum M, Leibel RL. Adaptive thermogenesis in humans. International Journal of Obesity. 2010;34:S47–S55. https://doi.org/10.1038/ijo.2010.184
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- Xiao H, Kang S. The role of DNA methylation in thermogenic adipose biology. Epigenetics. 2019;14:837–843. https://doi.org/10.1080/15592294.2019.1625670
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