Cuando observamos a un animal, a una planta, o bien, cuando nos miramos en el espejo, percibimos a un organismo o a un individuo formado por estructuras y órganos que confieren múltiples capacidades, como son: el movimiento, la captación de luz o de sonidos, etc. Y como sabemos, todos los seres vivos, desde las bacterias hasta los humanos están formados por células cuya especialización permite que cada una de ellas realice funciones específicas y necesarias. Por este motivo, la investigación biológica actual tiene como meta el obtener un panorama completo sobre los mecanismos que determinan el cómo las células se organizan y funcionan para constituir diferentes tejidos y órganos.
De la misma manera, una de las preguntas que el lector puede plantear procura entender cómo es que diferentes componentes celulares, como los ácidos nucleicos, las proteínas, los carbohidratos y los lípidos, se organizan para estructurar a una célula funcional. con este objetivo en mente, los Biólogos Celulares han tenido que tomar en cuenta diversos procesos químicos y físicos que incluyen al establecimiento de complejos macromoleculares y sus interacciones, la formación de estructuras con funciones específicas para constituir organitos celulares como las mitocondrias, para luego integrarse en células con fenotipos específicos, que a su vez formarán tejidos como el músculo o las mucosas, y órganos como los pulmones, la piel, los ojos, etc.
Para alcanzar este objetivo, en los últimos años se inició un análisis sistemático que involucra abordajes experimentales que ocupan metodologías de fraccionamiento celular (Figura 1), de microscopía avanzada, de análisis de imágenes, y más recientemente las tecnologías “ómicas” (genómica, proteómica y metabolómica, entre otras), que estudian a los componentes moleculares de los seres vivos. Con estos enfoques ha sido posible establecer que la célula está dividida en compartimentos en los que se crean ambientes cerrados apropiados para que ocurran reacciones bajo condiciones únicas, permitiendo la ejecución de funciones específicas.
Figura 1.- El análisis de los mecanismos que llevan a la integración de estructuras moleculares y su posterior organización en células vivas se inició con la aplicación de diversas metodologías. Esto implicó el entendimiento de cómo las diferentes moléculas que integran a los seres vivos interaccionan.
Este tipo de análisis ha suprimido ideas tradicionales sobre la estructura celular. De esta manera, el citoplasma ya no se percibe como una mezcla homogénea de monómeros y complejos moleculares. Así también, el núcleo celular dejó de ser un ovillo de DNA limitado por una envoltura.
Todos estos cambios conceptuales son el resultado de la aparición, a fines del siglo pasado y principios del Siglo XXI, de la Biología de Sistemas. Esta disciplina se puede definir como el estudio de la organización y de los procesos biológicos complejos que ocurren en los seres vivos, en términos de sus constituyentes moleculares (1); y busca establecer modelos que expliquen cómo los fenómenos biológicos a escala de un organismo o sistema son consecuencia de cambios que ocurren en sus componentes tanto a nivel molecular como celular. Esto condujo al desarrollo de proyectos con el propósito de catalogar a todos los tipos celulares que constituyen a un humano, o bien, a todos los genes y proteínas que lo constituyen. Tal es el caso del “Human Cell Atlas” y del “Human BioMolecular Atlas Program” para clasificar a los tipos celulares del humano, o bien el Proyecto del Genoma Humano y la Enciclopedia de Elementos del DNA (ENCODE) para catalogar y entender a sus genes. En todos estos casos, se buscó enfatizar la distribución espacial y estructural de componentes celulares, de tal manera que fuese posible entender a las células de humano a nivel de Genoma, Transcriptoma y Proteoma.
Sin embargo, los investigadores se han encontrado con una serie de dificultades que impiden integrar los conocimientos adquiridos. Esto se hizo evidente al explorar los proteomas de células provenientes del mismo tejido, los cuales presentaban variaciones en la abundancia o la distribución espacial de sus componentes, a pesar de tratarse de un mismo tipo celular. Así, en numerosas ocasiones se observó que células con características morfológicas, estructurales o funcionales similares, poseen características diferentes simple y sencillamente por el hecho de localizarse en otras regiones del mismo tejido, por interaccionar con otros tipos celulares, por estar expuestas a diferentes redes de interacción proteína-proteína, o por el contexto microambiental.
Este tipo de dificultades se presentaron desde un inicio, cuando se trató de integrar procesos que ocurren debido a las interacciones en la escala molecular, y explicar las respuestas complejas de las células vivas, ya que no es igual estudiar el comportamiento de moléculas aisladas que modelar sistemas biológicos. Debido a esto, se propuso la existencia de un nivel intermedio de organización (mesoescala) que conecta a procesos biológicos que ocurren a escalas muy pequeñas con cambios que se presentan en escalas a nivel tisular y de organismos (Figura 2).
Figura 2.- Esquema que muestra las escala dimensional existente entre moléculas y células. Esta diferencia hizo evidente la necesidad de establecer modelos intermedios que permitieran integrar interacciones entre moléculas, complejos macromoleculares, y redes metabólicas, que en conjunto originan respuestas celulares complejas. Estos modelos intermedios se denominan módulos mesoescalares. Se propone el uso de módulos mesoescalares para modelar y entender los procesos que llevan a la formación de tejidos y órganos
De esta manera, el uso del término mesoescala en la Biología moderna refleja un cambio completo en la forma de aproximarse al análisis de los sistemas vivos, reconociendo que existen escalas intermedias en las que se hacen evidentes las interacciones complejas que conllevan a la aparición de características nuevas (2).
Considerando lo anterior, y en vista de que la acumulación de diferentes cuerpos de evidencia provenientes de estudios transcriptómicos, proteómicos, metabolómicos y estructurales, ha sido posible desarrollar modelos que revelan cómo las interacciones en la escala molecular pueden generar respuestas complejas en la escala celular. Esto ha facilitado distinguir procesos moleculares que implican desde redes de regulación genética y rutas de señalización, hasta la fisiología del movimiento celular mediada por los diferentes componentes del citoesqueleto.
Sin embargo, tomando en cuenta la variabilidad celular en un mismo tejido, surgen preguntas cuya respuesta, por el momento, es imposible de obtener, ya que el conocimiento acumulado es insuficiente para explicar cuáles son los mecanismos que conducen al establecimiento y formación de tejidos y órganos. Por ello diferentes autores plantearon la necesidad de identificar unidades funcionales a nivel tisular, constituidas por un número reducido de células que interactúan de manera coordinada entre sí y con los componentes del medio que las rodea (3). Estas unidades funcionales, intermedias entre la escala celular y la organización tisular se les denomina módulos mesoescalares.
Este tipo de análisis fue propuesto recientemente en un artículo de perspectivas publicado por Chen y colaboradores (3) en la revista Cell. En éste se plantean al menos 7 ejemplos de módulos mesoescalares, cada uno con funciones específicas. Entre ellos son de interés el módulo mesoescalar de láminas u hojas, cuya función consiste en la de proporcionar barreras selectivas que de manera adicional faciliten la mecanodetección a distancia, y cuya función se extiende hasta el funcionamiento como barrera física contra patógenos o para controlar el tráfico de células hacia diferentes órganos. En este tipo de módulo quedan incluidos tejidos como los endotelios y los epitelios.
Otro caso es el módulo de “avenidas” o “calles”, constituido principalmente por componentes de la matriz extracelular, y cuya función es conformar rutas tridimensionales a lo largo de las cuales las células pueden migrar. De acuerdo con estos autores la existencia de este módulo permite que diferentes tipos celulares se desplacen con rapidez a lo largo de distancias considerablemente grandes dentro de un organismo, facilitando mecanismos de defensa inmune en un organismo o los procesos como la reparación tisular y la cicatrización.
Asimismo, otras clases de módulos mesoescalares permiten diferentes formas de organización que pueden facilitar mecanismos de retroalimentación, o de proliferación y podrían ayudarnos a entender la estructura de los nichos donde se alojan las células troncales, y los mecanismos que regulan a éstas y a su progenie hasta alcanzar el estado terminalmente diferenciado, como se observa en el folículo piloso, en las microvellosidades intestinales o en las criptas localizadas en el limbo esclero-corneal.
El modelado de la organización de las poblaciones celulares en módulos mesoescalares depende fundamentalmente del contexto en que éstas se localizan en un organismo. Por ello, la investigación en Biología Celular busca simular los procesos moleculares que conducen a la organización de tejidos y órganos, explorando los efectos de la densidad celular, de la compartamentalización, de los componentes del microambiente (matriz extracelular, citocinas, factores de crecimiento, etc.), y de los arreglos espaciales, entre otros, para entender e identificar los principios mínimos requeridos para que se lleven a cabo las funciones tisulares de orden superior que confieren a los sistemas de órganos las funciones especializadas que ejecutan. A largo plazo, esto nos permitirá establecer nuevas estrategias para caracterizar enfermedades en términos de su impacto sobre esta organización modular, y develar anormalidades funcionales que puedan traducirse en formas de diagnóstico y tratamiento.
Lecturas sugeridas:
- Kirschner, M.W. (2005) The Meaning of Systems Biology. Cell 121:503-504.
- Sear, R.P.; Pagonabarraga, I.; Flaus, A. (2015). Life at the mesoscale: the self-organised cytoplasm and nucleoplasm. BMC Biophysics 8:4.
- Chen, Y.; Germain, R.N.; Hunter, G.L.; Kulkarni, R.P.; Lander, A.D.; Lowenstein, P.; Purvis, J.E.; Wong, H.S. (2025). Bridging single cells to organs: Mesoscale modules as fundamental units of tissue function. Cell 188:6393-6410.
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