El tejido adiposo es el tejido más abundante en los seres humanos, representa aproximadamente el 10-29% del peso corporal. Se encuentra en una multitud de lugares y se compone de dos formas principales: el tejido adiposo blanco (TAB) y el tejido adiposo pardo (TAP). En el TAB el sitio principal de almacenamiento de los triglicéridos se ubica en gotas lipídicas de gran tamaño que ocupan la mayor parte del espacio intracelular de los adipocitos maduros. El TAP, por lo general consume energía para producir calor degradando lípidos; en consecuencia, los adipocitos pardos almacenan menos triglicéridos en pequeñas gotas de lípidos, el TAP se encuentra más vascularizado y los adipocitos pardos que lo conforman tienen mitocondrias abundantes, lo que le confiere el color pardo.
La existencia de importantes depósitos de grasa parda en el ser humano adulto normal se había dudado hasta hace muy poco (ver lecturas sugeridas 1-3), este TAP se ha detectado metabólicamente activo en las región cervical, supraclavicular, axilar y paravertebral de humanos adultos. El campo ahora debe abordar la importancia del tejido adiposo pardo activo para explicar las diferencias en la susceptibilidad a la obesidad y la diabetes entre los seres humanos. Del mismo modo, la capacidad de alterar la cantidad y la actividad de grasa parda tiene interesantes implicaciones terapéuticas para el tratamiento de la obesidad.
La diferenciación adiposa de los adipocitos blancos y pardos se inicia por la activación de una cascada de factores de transcripción cuya función principal es inducir la expresión del receptor activado de la proliferación de peroxisomas gama (PPAR-γ) y a la proteína de unión al potenciador-CCAAT alfa (C / EBP-α), que son los proteínas reguladoras de los genes que codifican para las funciones comunes de los adipocitos blancos y pardos, incluyendo el metabolismo de los lípidos y la glucosa, la biogénesis mitocondrial y la producción de citocinas. La formación de los adipocitos pardos requiere la expresión de un conjunto adicional de factores de transcripción que están ausentes o se expresan en niveles muy bajos en los adipocitos y los preadipocitos blancos. Estos incluyen a dos co-reguldores de factores de transcripción, la proteína 16 con dedos de zinc que contiene el dominio PR (PRDM16) y al coactivador-1 alfa de PPAR-γ (PGC1-α).
PGC-1-α se identificó originalmente como una proteína que interactúa con PPARγ en los adipocitos pardos y se demostró que funcionaba como un coactivador tanto para el receptor de PPARγ como para el receptor beta de la hormona tiroidea (TRβ) dando lugar por esta vía a la transcripción de la proteína de desacople -1 (UCP-1 por sus siglas en inglés), que se encuentra en la membrana mitocondrial interna y cataliza una fuga de protones de el espacio intramembranal en la matriz mitocondrial, desacoplando la oxidación de los combustibles y reduciendo así la generación de ATP dando como resultado la generación de calor y el gasto de enormes cantidades de energía química.
Chen y colaboradores han establecido los mecanismos moleculares a través de los cuales PGC-1-α lleva cabo sus funciones de coactivador transcripcional de UCP-1 en el tejido adiposo pardo. Para lograr esto, utilizaron fibroblastos de ratón modificados de tal forma que la expresión del gen mediador de la transcripción de la RNA polimerasa II subunidad 1 (MED1) es inducible y además células HIB1B capaces de expresar también de forma inducible a UCP-1. En estos modelos ellos observan que tanto PGC1-α como MED1 son reclutados por el receptor alfa de la hormona tiroidea (TRα) al sitio potenciador de la transcripción del gen UCP-1. A continuación, utilizan al sitio potenciador de la UCP-1 y fragmentos de proteínas inmovilizadas a columnas de afinidad para atrapar proteínas de tipo silvestre y mutado tanto de MED1, PGC1-α como de TRα para entender las interacciones. ¿Qué encontraron? PGC-1α se une por su extremo N-terminal primero a TRα y este binomio trae a MED1 al sitio potenciador. TRα después cambia y se une directamente MED1, pero PGC1-α no se va, en cambio, PGC-1α se mantiene a través de la interacción directa con MED1, utilizando ahora su extremo C-terminal. Este trabajo arroja luz sobre movimientos impresionantes: el TRα cambia de socios durante el ciclo de la transcripción, pero los coreguladores desplazados no necesariamente abandonan el complejo transcripcional. Es probable que esta rutina progresiva coordine dos pasos importantes de la inducción de genes: la acetilación de histonas y el establecimiento de la maquinaria de transcripción basal. En términos más generales, los resultados proporcionan una guía de los principios del reclutamiento de coreguladores y es probable que haya otros cambios sucesivos entre las moléculas que se retienen en el complejo. Sin embargo, este trabajo también abre una nueva gama de preguntas por ejemplo: TRβ es el regulador fisiológico de UCP-1 ¿Tendrá un comportamiento parecido al de TRα? ¿Dónde queda PPAR-γ? El sitio potenciador de UCP-1 también cuenta con la secuencia de reconocimiento para este factor y por último PGC1-α se expresa en una gran variedad de tejidos, ¿Cómo pueden este tipo de interacciones relacionarse con la especificidad de UCP-1 en el TAP?
Es claro, que cada vez comprendemos más los intrincados mecanismos de regulación transcipcional, sin embargo, aún existen un gran número de senderos que explorar antes de poder integrar mapas precisos de procesos fisiológicos relevantes y poder utilizar esta información con fines terapéuticos para atacar las nuevas epidemias de nuestra época como la obesidad.
Lecturas sugeridas: Virtanen KA, Lidell ME, Orava J, Heglind M, Westergren R, Niemi T, Taittonen M, Laine J, Savisto NJ, Enerback S et al. (2009) Functional brown adipose tissue in healthy adults. N Engl J Med 360, 1518-1525.
Cypess AM, Lehman S, Williams G, Tal I, Rodman D, Goldfine AB, Kuo FC, Palmer EL, Tseng YH, Doria A et al. (2009) Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans. N Engl J Med 360, 1509-1517.
van Marken Lichtenbelt WD, Vanhommerig JW, Smulders NM, Drossaerts JM, Kemerink GJ, Bouvy ND, Schrauwen P & Teule GJ (2009) Cold-activated brown adipose tissue in healthy men. N Engl J Med 360, 1500-1508.
Brown adipose tissue and seasonal variation in humans. Au-Yong IT, Thorn N, Ganatra R, Perkins AC, Symonds ME. Diabetes. 2009 Nov;58(11):2583-7. Epub 2009 Aug 20.
Chen W, Yang Q, Roeder RG. 2009 Dynamic interactions and cooperative functions of PGC-1alpha and MED1 in TRalpha-mediated activation of the brown-fat-specific UCP-1 gene. Mol Cell. 35:755-68.
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