Como ya se mencionó en otros artículos (1, 2) la diferenciación celular comprende a todos los procesos que se inician una vez que el ovocito es fecundado por el espermatozoide dando origen al cigoto, y culminan en la formación de los numerosos tipos celulares especializados que constituyen a un individuo adulto.
Una de las características esenciales de la diferenciación, implica la especialización de cada una de las células sin que se pierda la información genómica. Esto involucra a una regulación genética muy fina, al establecimiento de interacciones celulares y a la participación de factores externos (gradientes químicos, posición de la célula en el embrión, etc.). De esta manera, durante el desarrollo embrionario y a lo largo del proceso de diferenciación en los individuos adultos, la especialización funcional ocurre a través de una serie de restricciones que disminuyen el potencial de desarrollo de las células y establecen programas de expresión genética definidos.
Hasta ahora, la evidencia acumulada permite concluir que las restricciones que ocurren a lo largo del proceso de diferenciación son irreversibles y son heredables (es decir, las células que por división se derivan de una célula que ya sufrió una restricción, mantienen el mismo programa de desarrollo establecido en la célula progenitora). Como consecuencia, la única estrategia posible para renovar las células que se pierden por diferenciación terminal o por un daño tisular requiere de la existencia de las células troncales, inicialmente propuestas como una entidad teórica, y actualmente una vez establecida su existencia, una de las áreas más activas en la investigación biológica.
No obstante, debido a que la expresión del fenotipo diferenciado es reversible, muchos autores a lo largo de los años han propuesto que las células diferenciadas pueden sufrir un proceso inverso, es decir, retroceden en su camino de desarrollo para expresar fenotipos correspondientes a etapas tempranas del desarrollo; fenómeno al que se ha llamado "desdiferenciación". Dicha propuesta proviene de observaciones en sistemas in vitro, en los que se reportó la pérdida de la expresión del fenotipo diferenciado. Ejemplos de este tipo de cambio fueron comunes en el caso del cartílago, donde el mantenimiento de los condrocitos en cultivo condujo a la expresión de un fenotipo fibroblastoide, con muchos más rasgos en común con el tejido conectivo. A partir de dichos resultados se inició un debate sobre la estabilidad del estado diferenciado (3). Más aún, el estudio de procesos como la regeneración del cristalino (4) o de algunas patologías como las neoplasias (5) mantuvo vigente el concepto de "desdiferenciación".
Aunque algunos autores aún manejan el concepto de "desdiferenciación", diversos laboratorios han contribuido con evidencia que demuestra que aunque el fenotipo terminal puede modularse negativamente, la restricción o programado hacia un linaje celular no se pierde. Aquéllas células que modulan su fenotipo debido a una serie de estímulos, vuelven a expresar el programa de diferenciación establecido una vez que la estimulación o circunstancias que condujeron a pérdida de la expresión del fenotipo diferenciado. Estas evidencias se han reforzado con la demostración de la existencia de células troncales en prácticamente todos los sistemas de un organismo.
Recientemente Yamanaka y colaboradores, mediante la transfección de 4 factores de transcripción Oct-4, Sox2, c-Myc, y Klf4, lograron reprogramar células somáticas para la expresión de un fenotipo similar al de las células troncales (6, 7). Estas células, denominadas células troncales pluripotenciales inducidas (iPSC por sus siglas en inglés), tienen la capacidad de diferenciarse en prácticamente cualquier tipo celular. Considerando lo anterior, el lector se puede preguntar: ¿Acaso esta manipulación experimental induce una "desdiferenciación" de las células?
A pesar de los numerosos estudios y el gran interés por las iPSC, el mecanismo por el que ocurre la reprogramación de una célula diferenciada con una función específica en el organismo, para convertirla en una célula con un potencial prácticamente ilimitado aún es un misterio. Tratando de establecer las bases de este cambio, James O'Malley, estudiante de doctorado en el Centro de Medicina Regenerativa del MRC, en la Universidad de Edimburgo llevó a cabo una caracterización del patrón de marcadores de superficie que se expresa en células somáticas desde que se transfectan con los 4 factores hasta la obtención de iPSC, principalmente ICAM-1 y CD44 (8). Con base en estos marcadores y en el análisis transcripcional de poblaciones celulares aisladas en diferentes estados de reprogramación, se ha llegado a la conclusión de que la conversión de células somáticas en iPSC no es un proceso de desdiferenciación. O'Malley y sus colaboradores encontraron que las células sufren una secuencia de cambios en las que se expresa un fenotipo intermedio con características epitelioides o ectodérmicas previo a la reprogramación completa. Este fenotipo intermedio plantea la posibilidad de que aún existen mecanismos que desconocemos que determinan la irreversibilidad de la restricción o compromiso a diferenciación.
Estos resultados plantean muchas preguntas cuya resolución nos permitirá entender la naturaleza de la reprogramación, así como los controles que determinan la irreversibilidad del fenotipo diferenciado.
Lecturas sugeridas: 1. Kuri-Harcuch, W. (2010). Las células inducidas a la pluripotencialidad (iPSC): limitaciones y perspectivas. Este sitio (http://www.horizonteciencia.com). Enero 26 de 2010.
2. Kuri-Harcuch, W. (2009). Las células madre o troncales. Este sitio (http://www.horizonteciencia.com). 23 de Octubre de 2009.
3. Konigsberg, I.R. (1963). Clonal Analysis of Myogenesis. Science 140:1273-1284.
4. Zalik SE, Scott V. (1973). Sequential disappearance of cell surface components during dedifferentiation in lens regeneration. Nat New Biol. 244:212-214.
5. Brawn PN, Speights VO. (1989).The dedifferentiation of metastatic prostate carcinoma. Br J Cancer. 59:85-88.
6. Takahashi K, Yamanaka S. (2006). Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell. 126:663-676.
7. Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, Narita M, Ichisaka T, Tomoda K, Yamanaka S. (2007). Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors. Cell. 131:861-872.
8. O'Malley J, et al. (2013). High-resolution analysis with novel cell-surface markers identifies routes to iPS cells.Nature. 499:88-91.
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