En Biología, regeneración es el nombre que se da a los procesos morfogenéticos que permiten a los organismos multicelulares reparar y mantener su integridad morfológica y fisiológica. Dadas sus características, ha llamado la atención de los humanos desde hace siglos, pues implica la capacidad de volver a desarrollar partes del cuerpo que se han perdido por diversas circunstancias.
A pesar de que el hombre comparte los mismos grupos básicos de genes con otros organismos, la evolución condujo a la pérdida de su capacidad de regeneración, limitándose únicamente a la reposición y reparación de tejidos sometidos a un recambio constante o a la posibilidad de regenerar el hígado, como ocurre en general en los mamíferos.
De manera contrastante, la regeneración se encuentra en la mayor parte de los grupos que constituyen al reino animal, lo que llevó a la búsqueda de modelos experimentales para analizarlas, ya que el entender los mecanismos que subyacen al proceso tiene implicaciones terapéuticas para diversas discapacidades humanas.
Entre los animales con esta habilidad, se pueden mencionar la hidra, la planaria, la estrella y el pepino de mar, el pez cebra o las salamandras, entre otros. De éstos, debido a su alta capacidad regenerativa, la hidra, la planaria y la salamandra sirvieron como modelo de regeneración en experimentos pioneros hechos por Abraham Trembley (1740), Peter Simon Pallas (1766) y Lazaro Spallanzani (1768), respectivamente.
En las hidras y planarias, una vez que se provoca una amputación o una herida, las células se activan e inician un proceso de remodelación de tejidos y órganos hasta que el miembro u órgano dañado se restituye por completo. De manera similar, las salamandras regeneran extremidades, colas, mandíbulas, ojos y una variedad de estructuras internas. (1, 2, 3)
Se puede decir que la regeneración de órganos es una respuesta adaptativa común entre los metazoarios. En algunos casos, les permite reproducirse asexualmente mediante fragmentación, gemación o fisión. Como ejemplo se sabe que la planaria puede partirse en varios fragmentos y cada uno de ellos generar una clona del organismo original (Figura 1).
Figura 1. Regeneración en planaria (Dugesia sp.). (A) La introducción de cortes transversales genera fragmentos, cada uno con el potencial de regenerar un individuo idéntico al original. (B) Por el contrario, cuando se hace un corte longitudinal en la región cefálica, sólo se regenera esta, dando origen a un individuo con dos cabezas.
En otros casos, la regeneración forma parte de un mecanismo de defensa conocido como autotomía. En éste, el animal pierde una extremidad o la cola para evitar ser atrapado por un predador. Una vez que el miembro se pierde, las células en la región de la amputación se activan y los diferentes tejidos se regeneran hasta formar una estructura nueva.
De manera subsecuente a la amputación, se presenta una respuesta de los tejidos circundantes, conducente a la formación de un blastema. Esta es inicialmente cicatrizante, migratoria y proliferativa, y determina la formación de un capuchón ectodérmico constituído por células no diferenciadas. Existen tres hipótesis que explican el origen de las células del blastema. La primera propone que éstas se derivan de un proceso de "desdiferenciación" de las células terminalmente diferenciadas localizadas en la zona de la amputación.
Considerando que el fenotipo terminal es irreversible e implica una pérdida en la capacidad proliferativa, la segunda hipótesis sugiere que el blastema se deriva de células que se encuentran iniciando el proceso de diferenciación terminal y aún son proliferativas, por lo que el estímulo de la amputación las recluta para desarrollar al blastema. Durante la regeneración, estas células y su progenie expresan el fenotipo para el que estaban programadas. Finalmente, la tercera hipótesis toma en cuenta la existencia de las células troncales, y propone que la regeneración del miembro amputado depende de las células troncales multipotenciales localizadas en los diferentes tejidos del área circundante a la zona de amputación.
En cualquiera de los casos, al evaluar la capacidad de regeneración en los diferentes taxones es evidente que se reduce hasta casi desaparecer en los mamíferos. Considerando lo anterior, el lector puede preguntarse: ¿Por qué los humanos no regeneramos nuestras extremidades? Dos siglos después de los trabajos pioneros, el grupo del Dr. Mayumi Ito de la Escuela de Medicina de la Universidad de Nueva York ha retomado estas preguntas al analizar la regeneración de la punta de los dedos en mamíferos (4).
De manera interesante, tanto los ratones como los humanos tienen la capacidad de regeneración, aunque sólo es posible ésta siempre y cuando no se ampute más allá del 50% de la falange distal. ¿A qué se debe esto? Basándose en la posibilidad de que la regeneración depende de las células troncales, estos investigadores demostraron -con experimentos de marcaje y ensayos de capacidad proliferativa- que las células troncales de los dígitos se localizan en la matriz proximal de la uña (ver Figura 2). Asimismo, sugirieron que esta población, da origen a la población de células progenitoras localizadas en la matriz distal (Figura 2).
Figura 2. Esquema transversal de un dedo. Las células troncales de la uña se localizan en la matriz proximal (círculo rojo). Estas células dan origen a las células progenitoras de la matriz distal, que a su vez regulan a la matriz proximal por señales como Wnt y promueven la inervación del área. Los nervios, entonces producen FGF2, que estimula la proliferación y diferenciación de las células mesenquimatosas, hasta que restablece por completo la estructura del dedo.
Cuando la amputación ocurre dejando íntegra parte de la matriz distal, en el epitelio remanente por debajo de la uña se inicia la producción de una molécula de señalización conocida como Wnt Esta estimula la diferenciación de células de la matriz proximal e induce la inervación del área. Los nervios entonces producen FGF2, factor que promueve la proliferación de las células mesenquimales, las que finalmente restauran a tejidos como el músculo, el hueso y los tendones. Una vez transcurridas 5 semanas, el extremo del dedo queda completamente restaurado (4). Por el contrario, la pérdida de las células de la matriz distal, el knock-out de Wnt, o la denervación del área evitan la regeneración.
De acuerdo con los científicos, los resultados sugieren que la regeneración depende de la presencia de células troncales, y presenta una serie de mecanismos compartidos entre todos los grupos zoológicos. No obstante, aún no es claro por qué no somos capaces de regenerar nuestras extremidades u otras estructuras. ¿Será por la ausencia de células troncales multipotenciales en diferentes regiones del cuerpo, y que solo hallemos algunos remanentes en sitios específicos como en la matriz proximal de las uñas? La respuesta a estas preguntas permitirá desarrollar nuevas estrategias para estimular la regeneración en humanos, aunque esta posibilidad aún parece lejana.
Lecturas sugeridas:1. Newmark PA, Sánchez Alvarado A. (2002). Not your father's planarian: a classic model enters the era of functional genomics. Nat Rev Genet. 3:210-219.
2. Brockes JP, Kumar A. (2008) Comparative Aspects of Animal Regeneration. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 24:525-549.
3. Tanaka EM, Reddien PW. (2011) The cellular basis for animal regeneration. Dev Cell. 21:172-185.
4) Takeo M, Chou WC, Sun Q, Lee W, Rabbani P, Loomis C, Taketo MM, Ito M. (2013). Wnt activation in nail epithelium couples nail growth to digit regeneration. Nature. Publicación en línea Junio 12, 2013 (doi:10.1038/nature12214).
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