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Células troncales pluripotenes inducidas: ¿Estamos listos para su uso terapéutico?

2022-09-22

Federico Castro-Muñozledo

Tras el descubrimiento de que las células somáticas diferenciadas pueden ser reprogramadas para expresar características de las células troncales embrionarias (células troncales pluripotentes inducidas o iPSC) [1], su uso se convirtió en una gran promesa tanto para la generación de modelos experimentales como para su aplicación en la terapéutica médica. De manera adicional, y en contraste con las células troncales embrionarias (ESCs), las iPSCs presentan la ventaja de poder obtenerse del mismo paciente que será sometido a tratamiento, evitando los problemas relacionados con la compatibilidad inmunológica [2], y al reducir la cantidad de conflictos éticos [3], se favorece su utilización en la clínica.

Por esto, existen diversos ensayos clínicos con resultados preliminares prometedores en los que se analiza el uso de las iPSCs para diferentes tipos de terapia, como el daño de la médula espinal [4], el tratamiento de la degeneración de la retina [5, 6], la reparación de heridas [7], o bien para el desarrollo de terapias génicas [8]. No obstante, la experiencia sobre el uso clínico de las iPSC es limitada debido a preocupaciones de la seguridad en su manejo.

¿Qué tan seguro es el uso clínico de las iPSCs?

Entre las limitaciones e inconvenientes de la utilización de las iPSCs se pueden mencionar: i) Dificultades metodológicas que sólo permiten la reprogramación de una subpoblación de células diferenciadas. Hasta ahora, se considera que para obtener resultados adecuados las metodologías deben garantizar la reprogramación del 100% de la población celular utilizada. En este aspecto, los resultados demuestran que existen tejidos cuyas células son refractarias a la reprogramación.

Por otra parte, ii) se ha observado que las iPSCs originadas a partir de tipos celulares diferentes, poseen distintas propiedades de diferenciación. Incluso en un mismo evento de reprogramación, las colonias de iPSCs pueden variar en su reprogramación y en su potencial de diferenciación [9]. Con esto en mente, los expertos opinan que las iPSCs no deben implantarse directamente en un paciente, ya que no se tiene la seguridad de que las células se diferencien en el tejido u órgano blanco del tratamiento. Como alternativa, se propone promover la diferenciación de las iPSCs hacia el tejido deseado, antes de aplicarlas al paciente.

iii) Hasta ahora, el inconveniente más grave de la reprogramación es el riesgo de desarrollar tumores somáticos. Puesto que la metodología de reprogramación implica el uso los genes asociados a la pluripotencialidad Oct4, Sox2 y Myc, y considerando que éstos también se expresan en los tumores humanos, existe la posibilidad de que se reactiven, originando varios tipos de tumores [10].

iv) Recientemente, se ha propuesto inducir la reprogramación de los tejidos in vivo para evitar los problemas encontrados in vitro, pues la reconstrucción in vivo permitiría la reparación de tejidos obteniéndose mayor similitud en estructura y función al tejido endógeno. Sin embargo, existen numerosos obstáculos para lograrlo. Entre ellos destacan la falta de métodos eficientes para lograr la entrega y los altos niveles de expresión de los genes en el tejido que se desea reparar, sin que se presenten efectos sobre tejidos diferentes, no deseados, o bien que no se presenten cambios debido a la baja expresión del gene utilizado para promover la reprogramación.

v) Otro motivo que destaca la necesidad de establecer niveles de control de calidad mucho más estrictos para desarrollar las terapias basadas en la reprogramación celular, son los resultados recién obtenidos por el grupo de la Doctora Serena Nik-Zainal del Cambridge Biomedical Research Campus, Cambridge, UK [11]. Este grupo demostró que las líneas de iPSCs humanas almacenadas en repositorios o desarrolladas en diferentes laboratorios, albergan miles de mutaciones no detectadas. Más aún, muchas de estas mutaciones fueron generadas de manera posterior al proceso de reprogramado. De esta manera, las iPSCs acarrean la historia mutacional de su pasado como parte de un tejido, y nuevas mutaciones que ocurren durante el reprogramado o durante su crecimiento en cultivo. Ya que estas mutaciones pueden tener efectos importantes como limitar la capacidad de diferenciación o producir la senescencia replicativa de las iPSCs, lo que podría evitar la obtención de los resultados deseados para el paciente.

Como podrá apreciar el lector, aún existe mucho trabajo por realizar antes de pensar seriamente en la aplicación de las iPSCs como una alternativa terapéutica de rutina para diversos padecimientos. Las observaciones actuales plantean preguntas que debemos resolver de manera previa: ¿Cuál es el significado funcional de estas mutaciones? ¿Predisponen a la formación de tumores? Tal vez estas mutaciones sean responsables de las dificultades para obtener resultados en los ensayos clínicos. De lo que no cabe duda es que será necesario tomar medidas para asegurar el desarrollo exitoso de las terapias basadas en la reprogramación de células somáticas.

Lecturas sugeridas:1. Takahashi K, Yamanaka S. (2006). Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell 126:663-676.
2. Somoza RA, Rubio FJ. (2012) Cell therapy using induced pluripotent stem cells or somatic stem cells: this is the question. Curr Stem Cell Res Ther. 7(3):191-196.
3. Brown M. (2013). No ethical bypass of moral status in stem cell research. Bioethics. 27(1):12-19.
4. Li Y, Shen PP, Wang B. (2021). Induced pluripotent stem cell technology for spinal cord injury: a promising alternative therapy. Neural Regen Res. 16(8):1500-1509.
5. Schwartz SD, Regillo CD, Lam BL, et al. (2015). Human embryonic stem cell-derived retinal pigment epithelium in patients with age-related macular degeneration and Stargardt's macular dystrophy: follow-up of two open-label phase 1/2 studies. Lancet. 385:509-516.
6. Ahmed I, Johnston RJ Jr, Singh MS. (2021). Pluripotent stem cell therapy for retinal diseases. Ann Transl Med. 9(15):1279.
7. Dash BC, Korutla L, Vallabhajosyula P, Hsia HC. (2022). Unlocking the Potential of Induced Pluripotent Stem Cells for Wound Healing: The Next Frontier of Regenerative Medicine. Adv Wound Care. 11(11):622-638.
8. Zakaria NA, Bahar R, Abdullah WZ, Mohamed Yusoff AA, Shamsuddin S, Abdul Wahab R, Johan MF. (2022). Genetic Manipulation Strategies for β-Thalassemia: A Review. Front Pediatr. 10:901605.
9. Hanley J, Rastegarlari G, Nathwani AC. (2010). An introduction to induced pluripotent stem cells. Br J Haematol. 151:16-24.
10. Ben-David U, Benvenisty N. (2011). The tumorigenicity of human embryonic and induced pluripotent stem cells. Nat Rev Cancer 11:268-277.
11. Rouhani, F.J., Zou, X., Danecek, P. et al. (2022). Substantial somatic genomic variation and selection for BCOR mutations in human induced pluripotent stem cells. Nat Genet. (https://doi.org/10.1038/s41588-022-01147-3). (publicado en línea el 11 de agosto de 2022).

LECTURAS ADICIONALES:Kuri-Harcuch, W. (2010). Células inducidas a la re-programación a pluripotencialidad (iPSC). Las células iPSC como posible terapia en diversas enfermedades. Este sitio: www.horizonteciencia.com.
Kuri-Harcuch, W. (2010). Las células inducidas a la pluripotencialidad (iPSC): limitaciones y perspectivas. Este sitio: www.horizonteciencia.com.