Las células madre son la base para formar tejidos, órganos y organismos a través de la diferenciación celular. Los seres vivos multicelulares están formados por células eucarióticas; éstas constituyen los órganos y tejidos en los seres vivos de 4 de los reinos biológicos: animales, plantas, hongos y protistas. La célula eucariótica es una estructura rodeada de una membrana, la cual la separa del ambiente exterior y de las células vecinas y junto con ellas conforman los órganos y tejidos. Esta membrana celular, además de las funciones de contener el citoplasma, los organelos y el núcleo de la célula, permite la recepción de señales que serán transmitidas al interior de la misma. El núcleo contiene la información genética empaquetada en el DNA (ácido desoxiribonucleíco), a través de las proteínas llamadas histonas, que contribuyen a formar los cromosomas. La modulación o modificación del estado de empaquetamiento de las histonas contribuye a regular la expresión de los genes codificados en el DNA; es decir, a encender o apagar los genes específicos dependiendo de las funciones y necesidades celulares. Puesto que el DNA es la molécula que guarda la información y se encuentra empaquetado por las histonas, es necesario que esta información sea regulable; es decir, el como, el cuando y el donde la proteína codificada en el gene correspondiente deba ser producida. Este es el fenómeno de la regulación de la expresión genética y requiere de procesos de control a nivel de la transcripción de los genes (copia de la secuencia del DNA al RNA mensajero), y a nivel del llamado control epigenético. Esto es, por un lado, la lectura de la información misma en la secuencia de bases del DNA (regulación génica), y por otro lado, el control epigenético que comprende los cambios dinámicos en el empaquetamiento por las histonas, en el transporte de la información a través del mRNA (ácido ribonucleíco mensajero) al lugar de la síntesis de las proteínas, en el transporte de las proteínas de su lugar de síntesis a su localización en las diversas estructuras y compartimentos del citoplasma.
Los seres vivos multicelulares que están formados por células especializadas en los órganos y tejidos han creado mecanismos de diversificación celular (diferenciación celular) basados en la regulación de la expresión génica. A partir de una sola célula, el cigoto, que se forma a través de la fecundación del óvulo por el espermatozoide, inicia el desarrollo embrionario durante el cual, además de la multiplicación en el número de células se lleva a cabo la diferenciación formando dos grandes poblaciones celulares: las células germinales (óvulo y espermatozoide) y las células somáticas que forman los órganos y tejidos. Las células germinales dan lugar a un nuevo individuo; las células somáticas, que forman parte de dicho individuo, no formarán nuevos individuos en condiciones normales. La diferenciación celular es la base del desarrollo de los organismos multicelulares, ya que da lugar a todas las células especializadas (diferenciadas) durante el desarrollo de un organismo, y de manera predominante durante el desarrollo embrionario.
El desarrollo comprende los procesos que llevan a un organismo a adquirir su tamaño, forma, características fisiológicas, patrones conductuales, etc. y alcanzar la etapa adulta de su ciclo vital, el cual termina con la muerte. Esto implica que el desarrollo es el transitar progresivo del organismo a través de su ciclo de vida. Durante la etapa temprana embrionaria ocurren, predominantemente y en forma simultánea en un proceso continuo, las 3 fases principales del desarrollo: diferenciación celular, crecimiento y morfogénesis. De estas 3 fases, la diferenciación celular es la base del crecimiento y la morfogénesis, y se puede definir como el conjunto de procesos que determinan que las células de un organismo, que tiene los mismos genes (genotipo), expresen fenotipos distintos (el fenotipo es la manifestación de las características morfológicas, fisiológicas, etc. codificadas en los genes que se expresan en cada célula) para dar lugar a células especializadas. Es decir, a partir de células totipotenciales (cigoto) y por mecanismos de regulación genética y de interacciones celulares se van restringiendo las potencialidades de desarrollo en las células del embrión para constituir las células especializadas, que han perdido la capacidad pluripotencial, y formar los órganos y tejidos. Una de las características de la diferenciación es la formación de células especializadas o restringidas en su capacidad de desarrollo, que va acompañada de una pérdida en su capacidad proliferativa, para adquirir una multiplicación limitada a un número reducido de células hijas comprometidas a un camino específico de diferenciación. Esto impone limitaciones importantes a un organismo y tendería a reducir su ciclo de vida significativamente, ya que las células diferenciadas tienen como meta el cumplir sus funciones especializadas y entrar a una muerte programada (apoptosis). Esto sería aún más grave en los tejidos conocidos como de alta renovación, como son la epidermis, el epitelio intestinal, el tejido hematopoyético, etc. Las células que envejecen y mueren son renovadas con la aparición de células diferenciadas que cumplen con las mismas funciones.
Una pregunta entonces es, ¿Cómo se renuevan estas poblaciones celulares que permiten que el organismo continúe su ciclo de vida y no muera de manera prematura por una pérdida de células diferenciadas a través de la apoptosis? La renovación de estas poblaciones celulares se debe a la existencia, en todos los tejidos y órganos, de una población de células que no están terminalmente diferenciadas, probablemente comprometidas a uno o más tipos celulares, y que tienen todavía una capacidad proliferativa ilimitada. Estas células son las conocidas como stem cells (en inglés) y que en español se han llamado células madre, pero cuya denominación correcta es células troncales.
Una siguiente pregunta es ¿Cómo las células troncales son capaces de balancear su capacidad de auto-renovación y proliferación ilimitada con la de diferenciarse a células especializadas? La respuesta a esta pregunta ha sido el objeto principal de la investigación actual en células troncales; esta investigación ha sido muy activa desde 1998 en que se logra la derivación y el cultivo de células embrionarias troncales humanas a partir de embriones tempranos. Los frutos de esta actividad científica se han comenzado a obtener en los años más recientes. La importancia de la respuesta radica tanto en el conocimiento de estos procesos básicos como en la posibilidad del uso de las células troncales para la terapia en la medicina moderna.
Según Graf y Stadtfeld, los datos iniciales sugieren que estos mecanismos están basados en una heterogeneidad intrínseca de las células troncales, ya sea embrionarias o somáticas. Se ha postulado que la heterogeneidad permite la respuesta de las células troncales a condiciones inductoras de la diferenciación a células especializadas y a la vez, mantener su capacidad de auto-renovación y proliferación. Esto significa que las células troncales pueden cambiar o fluctuar de un estado orientado a la auto-renovación a un estado orientado a la diferenciación. Esta fluctuación parece ser un fenómeno probabilístico que está continuamente presente hasta que la célula entra a un estado de compromiso a la diferenciación, el cual es ya irreversible. Los datos actuales sugieren que este fenómeno se basa en la fluctuación en los niveles de factores de transcripción, como parte del llamado "ruido biológico o ruido genético", y que tiene como consecuencia una respuesta probabilística en las células troncales hacia la diferenciación o a mantener la pluripotencialidad en donde el estado basal de las células troncales parece ser el de la auto-renovación y pluripotencialidad. Esto ha llevado a la conclusión de que la orientación a la auto-renovación o a la diferenciación es una respuesta a la señales de inducción combinada con el estado de fluctuación probabilístico y oscilatorio en la regulación de la expresión genética; esta fluctuación se puede estabilizar por cambios epigenéticos a nivel de histonas, marcando el inicio de la diferenciación o el compromiso a la misma. Como se generan las fluctuaciones probabilísticas en la expresión de los genes que codifican para los factores de transcripción, su traducción a señales intracelulares y las modificaciones en la cromatina para escapar del estado de probabilidad y estabilizarse en un camino específico de diferenciación, son preguntas que están siendo sometidas a investigación científica intensa.
La experimentación en las células troncales tiene gran importancia actual por dos razones primordiales: el conocimiento de su biología fundamental y su potencial en la terapia en diversas enfermedades del ser humano.
Lectura adicional: Thomas Graf, and Matthias Stadtfeld. Heterogeneity of Embryonic and Adult Stem Cells. Cell Stem Cells. 3: 480 (2008).
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