Una de las preguntas fundamentales en la biología de la diferenciación celular y la reprogramación, es la regulación del estado pluripotencial de las células troncales y su compromiso a un linaje celular específico. Una de las preguntas a este respecto, es ¿como se regula la expresión génica y sus diferencias entre las células troncales y las células comprometidas a un estado de diferenciación?.
El genoma de las células troncales es igual al genoma de las células comprometidas a un estado de diferenciación. La secuencia de los genes es la misma en ambos casos. Las células troncales embrionarias, a diferencia de las comprometidas a diferenciación presentan dos propiedades importantes; tienen la capacidad de la auto-renovación y la pluripotencialidad. Se ha postulado entonces que lo que establece un estado de diferenciación y su expresión fenotípica son los cambios en el paisaje epigenético. Este se refiere a cambios en la expresión de los genes a través de mecanismos que no involucran modificaciones en la secuencia del DNA.
En un estudio reciente Hawkins y col (2010) reportaron que mientras el genoma es el mismo, el paisaje epigenético difiere significativamente entre las células troncales y las células determinadas a un linaje celular. Estas diferencias las observaron al hacer el estudio de la cromatina y su metilación en ambos tipos celulares. Se sabe que el estado de metilación de las histonas y del DNA regula la represión en la expresión de los genes. A un mayor grado de metilación corresponde una mayor represión de la actividad génica. De tal manera, los autores encontraron que el estado pluripotencial se caracteriza por menor grado de metilación, principalmente en la cromatina que corresponde a los genes oct4, sox2, y nanog cuya expresión es necesaria para mantener el estado pluripotencial de las células troncales. En contraposición a esto, los datos también mostraron que hay un mayor grado de metilación de esta cromatina en una línea celular fibroblástica del linaje mesenquímatico, reprimiendo la expresión de dichos genes y contribuyendo al establecimiento del estado diferenciado. Esta metilación es bastante específica, y en el caso del gene oct4, se encuentra aumentada significativamente en el promotor de dicho gen. La metilación ocurre en la llamadas islas o secuencias CpG (citosina guanina), de tal manera que la citosina adquiere un grupo metilo y se convierte en α-metilcitosina. Esta metilación no impide la interacción de la C con G, ni modifica la secuencia genética. Con las herramientas experimentales de expresión global de genes, se ha llegado a la conclusión de que el estado de metilación de la cromatina regula la transición entre el estado pluripotencial y el compromiso a diferenciación celular. A menor metilación hay una mayor expresión de los genes como los que caracterizan el estado pluripotencial. A una mayor metilación la cromatina es más compacta y disminuye la expresión de los genes. El paisaje epigenético entre las células troncales y las células diferenciadas es drásticamente diferente. Este paisaje epigenético en el cual se establecen modificaciones covalentes al DNA o a las histonas, sin afectar la secuencia del DNA, permite o inhibe la actividad de la expresión génica en diferentes partes del cromosoma de los diversos tipos celulares. El paisaje epigenético también parece ser importante en el establecimiento y manifestación de las neoplasias.
Lectura adicional: Hawkins, R.D., et al., Distinct Epigenomic Landscapes of Pluripotent and Lineage-Committed Human Cells. Cell Stem Cell 6, 479-491, May 7, 2010
Cristina Vélez del Valle. Introducción a la expresión génica. Este sitio: www.horizonteciencia.com Enero 2010.
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