Son grandes las expectativas para el uso de las células iPSC en la terapia moderna. Sin embargo, todavía permanecen obstáculos y limitaciones para alcanzar estos objetivos. En el año 2006, Yamanaka y col., describieron por primera vez que células diferenciadas como los fibroblastos murinos se podían reprogramar a células pluripotenciales con características similares a las células troncales. La metodología implicó transfectar, utilizando retrovirus, cuatro factores de transcripción, Oct3/4, Klf4, Sox2 y c-Myc, que ya eran conocidos por su función de mantener la pluripotencialidad y la característica de "stemness" en las células troncales embrionarias. Estas células reprogramadas a pluripotenciales se denominaron "induced pluripotent stem cells" (iPSC).
Estos experimentos abrieron una nueva línea de investigación de importancia actual, ya que permitieron imaginar la posibilidad, primero de entender los mecanismos básicos que establecen la pluripotencialidad y la característica de "stemness" en las células embrionarias, y segundo, desde el punto de vista aplicativo, desarrollar tecnologías para cultivar células somáticas de un paciente, reprogramarlas a pluripotenciales y re-inducirlas a un linaje específico para su trasplante en la terapia celular o regenerativa. Esto resolvería el problema de la aceptación de estas células durante el trasplante sin el riesgo del rechazo inmune, ya que provienen de células del mismo paciente; también eliminarían el problema ético de utilizar células embrionarias para la terapia.
Estas primeras células murinas eran similares a las células troncales embrionarias en morfología, funcionalidad, proliferación, y la expresión de algunos marcadores celulares específicos de pluripotencialidad. Sin embargo, no lograron formar ratones quiméricos cuando se incorporaron al desarrollo en nuevos embriones de ratón. Mas recientemente, y a partir del año 2007 se logró este objetivo fundamental, y además también se cultivaron y produjeron células iPSC provenientes de células somáticas humanas. Estos logros experimentales permitieron entonces un avance espectacular en esta tecnología. Pero, aún persisten varias limitaciones:
- Diferentes líneas celulares de iPSC se han generado por varias metodologías experimentales, lo cual hace importante la necesidad de desarrollar diversos criterios que garanticen la calidad, la funcionalidad, la efectividad y la seguridad de las diversas líneas celulares generadas por los varios grupos de investigación en todo el mundo.
- Se conoce todavía poco el nivel logrado de reprogramación a la pluripotencialidad; es decir, si la reprogramación es completa o es parcial. Se sabe que los perfiles de expresión genética de las iPSC difieren de los perfiles de expresión genética de las verdaderas células troncales embrionarias. Es decir, las iPSC no logran expresar la misma firma genética que caracteriza a las células troncales embrionarias.
- La otra limitación importante es la necesidad de re-inducir a las iPSC, como a las verdaderas células troncales embrionarias, a un solo linaje celular, y que la población celular sometida a la inducción carezca de células pluripotenciales. Una pequeña población de células pluripotenciales remanentes en la población celular total, podría generar la formación de tumores después de su trasplante al paciente. Este riesgo grave no se ha minimizado todavía de manera adecuada.
- El uso de vehículos retrovirales para la transfección de los factores de transcripción pluripotenciales; las secuencias virales introducidas representan un riesgo importante ya que podrían ser reactivadas después de la integración de las células en el paciente.
La resolución de estas limitaciones, y de otras que quizá surjan con la investigación actual o futura, hace pensar que las iPSC se convertirían en una terapia regenerativa fundamental. Es posible imaginar varias aplicaciones terapéuticas que podrían involucrar la curación o por lo menos el control de: enfermedades crónico degenerativas como enfermedades retinales, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, etc.; enfermedades traumáticas, como daños a la médula espinal; enfermedades que involucran diversos tejidos blandos, como músculo, cartílago, etc.; daños al músculo cardíaco por isquemias y necrosis de zonas específicas en el corazón; y diversos tipos de neoplasias.
Sin embargo, existen otras posibles aplicaciones al corto plazo, y que no involucran el trasplante en pacientes; estas aplicaciones son importantes para los sitemas de salud y para el avance de la industria biotecnológica moderna:
- El desarrollo de modelos específicos de células para el descubrimiento de nuevos medicamentos, con acciones específicas en un órgano o tejido.
- El desarrollo de modelos específicos de células para el estudio toxicológico.
- La creación de modelos celulares in vitro específicos de enfermedades que afectan a la especie humana, tanto para el desarrollo de nuevos medicamentos como para el estudio de los mecanismos de patogenia.
- La recapitulación en modelos celulares in vitro específicos de enfermedades genéticas del ser humano.
Todas estas aplicaciones terapéuticas y tecnológicas prometen no solamente la curación o el control de muchas enfermedades mejorando los sistemas de salud de los diversos países, sino que también, el desarrollo de una nueva industria biotecnológica más avanzada que la actual. Es necesario resolver las dificultades arriba mencionadas y además identificar procedimientos sencillos y seguros para la obtención de las células provenientes de cada paciente; desarrollar las condiciones adecuadas para el cultivo in vitro tanto de las iPSC como de las células re-inducidas a un nuevo linaje celular específico; el inducir las células adultas a iPSC sin el uso de la transfección con vehículos virales. El futuro en este campo de investigación en particular parece ser altamente prometedor y estimulante.
Lecturas adicionales:
Kuri-Harcuch, W. Células inducidas a la re-programación a pluripotencialidad (iPSC). Las células iPSC como posible terapia en diversas enfermedades. Este sitio: www.horizonteciencia.com
Yamanaka, S. A fresh look at IPSC cells. Cell 137: 13-17, 2009
Takahashi, K., and Yamanaka, S. Cell 126: 663-676, 2006.
Meissner, A., Wernig, M., and Jaenisch, R. Nat. Biotechnol. 25, 1177-1181, (2007).
Daley, G.Q., Lensch, M.W., Jaenisch, R., Meissner, A., Plath, K., and Yamanaka, S.. Cell Stem Cell 4, 200-201, 2009
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