A finales de los años 80 una enfermedad no identificada infecto a más de 100,000 cabezas de ganado en Inglaterra, la temible enfermedad de las "vacas locas", que lamentablemente alcanzo de manera mortal a 200 personas. Los científicos encontraron que el agente causal era un prion, una versión mal doblada de una proteína llamada PrP que se encontraba formando cúmulos en las células del cerebro. Con este trágico ejemplo, fue como la mayoría de las personas escuchamos hablar de los priones. La hipótesis de los priones postula que la información biológica puede replicarse a través de un arreglo auto transmitido de las proteínas, es decir que este "error" de plegamiento parece estimular a que otras proteínas alteren sus formas. Hasta la fecha todas las formas infecciosas de los priones generan padecimientos del tipo de encefalopatías espongiformes transmisibles (EET), tanto en animales como en humanos, sin embargo la presencia de los priones también se ha demostrado en múltiples organismos más simples desde levaduras hasta plantas e invertebrados, entre estos ejemplos en la mayoría de los casos los priones confieren alguna característica favorable para el organismo que los posee. Por ejemplo, en el caso de Aplysia un pequeño molusco utilizado como modelo biológico, se descubrió que la proteína responsable de que se pueda mantener la memoria a largo plazo, debe cambiar su conformación a un estado prion para poder asegurar que se mantenga la memoria de un comportamiento, mecanismo que se ha propuesto como la base molecular de la memoria a largo plazo.
Se piensa que todas las enfermedades que se originan en un prion comparten un mecanismo patogénico común, que se basa en la conversión de la proteína celular normal PrPc a la forma enferma de la proteína PrPsc. La acumulación de la proteína PrPsc en el sistema nervioso central se cree que deteriora la función e induce daño estructural y causa la enfermedad. Además de la ganancia tóxica, la pérdida de la función de la proteína normal PrPc, también puede contribuir a la patogénesis.
A más de 20 años de la clonación del gene del prion Prnp, se ha establecido que PrPc es crítico en la patogénesis de las enfermedades de origen priónico. En contraste aun se desconoce la función fisiológica normal de PrPc. La PrPc de humanos es una proteína pequeña muy conservada y anclada a la superficie de la membrana por un grupo glico-fosfatidilinositol (GPI). Se han descrito un gran número de proteínas que interactúan con PrPc, estas incluyen proteínas de superficie celular, proteínas secretadas, citoplasmáticas y nucleares. Además PrPc también enlaza lípidos, glicosaminoglicanos y ácidos nucléicos así como a cationes divalentes tales como el cobre, el zinc y el hierro.
La PrPc anclada por GPI, reside en las balsas lipídicas de la membrana, que son micro-ambientes en la superficie de las células y son importantes para la transducción de señales. PrPc también participa en determinar apoptosis, así como regular el estrés oxidativo, aparentemente dependiendo del contexto celular. En el estado actual del conocimiento es difícil concebir como una pequeña proteína interacciona con tantas otras moléculas. A pesar de todas las funciones importantes que se han atribuido a PrPc, el ratón knock-out de Prnp es aparentemente normal.
En este trabajo de Haight y colaboradores, encuentran que la transducción de señales relacionada con PrPc, de manera más especifica la que se refiere a la señalización por MAP cinasas, se encuentra bajo la influencia del cobre, la integridad de la membrana y un corte proteolítico. Sugiriendo un enlace entre el corte proteolítico y la señalización de PrP. Esta conclusión se basa en la comparación de la señalización de PrPc en el ratón con la de humano, utilizando una línea celular de conejo que carece de PrPc endógena.
Estos investigadores encontraron que las diferencias en la secuencia primaria de PrPc de humano y ratón, especialmente alrededor del sitio de corte N1/C1 (principal sitio de reconocimiento de los anticuerpos monoclonales más utilizados), tiene influencia en los niveles basales de proteólisis así como en la fosforilación de ERK 1/2 regulada por señales extracelulares. Los resultados descritos en este artículo revelan nuevos aspectos del procesamiento y señalización de PrP, además abren una nueva caja de pandora en el estudio de los priones, ya que es posible suponer que estas diferencias en secuencia primaria de distintas especies, pueden alterar la conformación de la proteína y modular su susceptibilidad al corte proteolítico, lo que impactará en su conformación y estabilidad. Por otro lado, el mecanismo por el cual el cambio en un solo aminoácido de metionina a valina en PrPc modula la transducción de señales, resulta menos obvio, cabe la pregunta son los productos de corte los responsables de algunas de la funciones atribuidas a la proteína completa. Por último también resulta interesante remarcar el hecho de que existe un polimorfismo común en PRNP humano, que involucra justo este cambio en el resido 129 y es importante en la patogénesis de las enfermedades humanas del prion. Esta nueva información nos demuestra los intrincados detalles que se encuentran por delante en la investigación de estas sorprendentes moléculas.
Lectura adicional: Haigh CL, Lewis VA, Vella LJ, Masters LC, Andrews FH, Lawson VA, and Collins.SJ. PrPC-related signal transduction is influenced by copper, membrane integrity and the alpha cleavage site. Cell Res 2009; 19:1062-1078.
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